Archiv der Kategorie: Kardiologie

Plättchenhemmung nach ACS

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Kommt das Ende der Triple-Therapie?

Die Augustus Studie hat sich im März der Frage der optimalen Plättchenhemmung bei Patienten mit Vorhofflimmern gewidmet. Untersucht wurden Patienten nach einem akuten Koronarsyndrom oder nach Koronarintervention mit Indikation für eine Plättchenhemmung.

Es wurde randomisiert entweder ASS oder Placebo Untersucht unter P2Y12-Hemmer und Vitamin K-Antagonist oder Apixaban (2×2 Studiendesign: Openlabel VKA vs. Apixaban, doppelt verblindet ASS 81(!) mg gegen Placebo). Die Studie wurde unterstützt durch Pfizer und Bristol-Myers, den Herstellern von Apixaban. Primärer Endpunkt waren mindestens klinisch relevante Blutungen, sekundäre Endpunkte Tod oder Hospitalisation und ischämische Ereignisse.

Untersucht wurden insgesamt 4614 Patienten. Die meisten Patienten bekamen Clopidogrel (92,6%). Die mediane Zeit im therapeutischen Bereich von 2-3 war 59% unter Vitamin-K Antagonist, dabei betrug die mediane Zeit oberhalb des Ziel INR 3%.

Es fand sich ein vermindertes Blutungsrisiko (NNT=24) sowie ein vermindertes Risiko für Hospitalisation oder Tod unter Apixaban im Vergleich zu Vitamin K-Antagonisten (NNT=26). Die Mortalität war nicht signifikant unterschiedlich. Erwartungsgemäß war unter ASS das Blutungsrisiko größer als unter entsprechendem Placebo (NNH=14), die Inzidenz ischämischer Ereignisse war hierbei jedoch nicht signifikant erhöht, wenngleich der Trend unter Placebo eine erhöhte Inzidenz zeigte. Ebenfalls nicht signifikant unterschiedlich war die Inzidenz ischämischer Ereignisse zwischen Apixaban vs. Vitamin K-Antagonist. Die Hospitalisation oder Mortalität war vergleichbar unter Placebo wie zu der ASS-Gruppe. Der Untersuchungszeitraum betrug hierbei 6 Monate, danach erfolgte die weitere Therapie nach dem jeweiligen Therapiestandard.

Ablation bei Vorhofflimmern

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Den Ergebnissen der CASTLE-AF Studie nach zu urteilen, ist die Pulmonalvenenablation bei Vorhofflimmern einer medikamentösen Therapie bei Patienten mit einer eingeschränkten LV-Funktion (<35% bei Studienbeginn) und symptomatischem Vorhofflimmern überlegen. Verglichen wurden Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA II-IV, einem Biotronic ICD oder CRT-D mit Homemonitoring-Funktion und Unzufriedenheit mit antiarrhythmischer Therapie. Ausgeschlossen wurden Patienten mit einer Schilddrüsenfunktionsstörung, dialysepflichtigen Niereninsuffizienz, Listung für eine Herztransplantation bzw. vorhandenem LV-AD, einer geplanten Koronarrevaskularisation oder akutem Koronarsyndrom bzw. sonstigem kardiovaskulären Ereignis < 2 Monate vor Studienbeginn, vorheriger Ablation, einer Lebenserwartung < 12 Monate, unkontrollierter arterieller Hypertonie oder anderen Kontraindikationen für eine orale Antikoagulation. Auf diese Weise sind dann letztendlich nur 13% der Patienten in die Studie aufgenommen worden, dabei wurden die Meisten aufgrund eines ICD eines anderen Herstellers ausgeschlossen (32%). Es zeigte sich nach ca. 3 Jahren beginnend eine signifikant reduzierte Mortalität in der Ablationsgruppe (NNT nach Studienende (37,8 Monate) von erstaunlichen 8,6). Dabei ist eine relativ homogene Patientengruppe untersucht worden, meist Männer (>85%) mit einem Alter um 64 Jahre. Je jünger, je besser die LV-Funktion bzw. die NYHA-Klasse war, umso deutlicher scheint der Unterschied zu sein.

Kardiologie Updates 2016

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Eine Zusammenfassung einiger Neuigkeiten vom Internisten Update 2016 Kardiologie:

Nach bisher fehlendem Nachweis einer günstigen Beeinflussung kardiovaskulärer Endpunkte für Ezetimib konnte die IMPROVE-IT Studie nach Einschluss von 18.144 Patienten einen statistisch (klinisch?) signifikanten Unterschied in der kardiovaskulären Morbidität nachweisen, mit einer NNT=50 bei einer Behandlungsdauer von 7 Jahren. Dabei war das Einschlusskriterium ein LDL-Spiegel zwischen 50 und 100 mg/dl unter Therapie mit einem Statin, bzw. zwischen 50 und 125 mg/dl ohne Therapie sowie ein Alter von mindestens 50 Jahren. Vorangegangen war ein akutes Koronarsyndrom. Der primäre Endpunkt setzt sich zusammen aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris mit erneuter Hospitalisation, koronarer Revaskularisation oder einem nicht-tödlichen Schlaganfall.

Für Alirocumab konnte eine günstige Beeinflussung kardiovaskulärer Endpunkte in explorativen Analysen gezeigt werden. Alirocumab zeigte so eine geringe Verminderung kardiovaskulärer Ereignisse (bei Therapie mit 150 mg s.c. alle 2 Wochen) über 78 Wochen um 1,7% vs. 3,3% (NNT=62 bei einer Therapiedauer über 6,5 Jahre!). Einschlusskriterien war eine heterozygote familiäre Hypercholesterinämie, oder eine KHK bzw. ein Risikoäquivalent bei einem LDL ≥ 70 mg/dl. Der mittlere LDL-Spiegel betrug vor Studienbeginn ca. 122 mg/dl.

Evolocumab zeigte in der Osler Studie ebenfalls bei Patienten mit einem mittleren LDL von 120 mg/dl eine Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte von 2.1% vs. 0.9% über ein Jahr (NNT=83 über 1 Jahr).

Für alle neuen oralen Antikoagulanzien gibt es nun auch Antagonisierungsmöglichkeiten: Andexanet-alfa für die Faktor-Xa Inhibitoren und Idarucizumab für Dabigatran.

Für Patienten mit einer EF < 40% konnte eine deutliche Überlegenheit einer erweiterten Pulmonalvenenisolation gegenüber einer Therapie mit Amiodaron in der AATAC-AF-Studie gezeigt werden, die Mortalität verringerte sich von 18% auf 8% über 2 Jahre Beobachtungszeit.

Kardiologie 2014

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Die Zusammenfassung der Vorträge von Herrn Professor Haude und Herrn Professor Klein vom Internisten Update 2014:

Myokardrevaskularisation

  • Nach der neuen ESC-Leitlinie zur Myokardrevaskularisation hat sich die empfohlene Therapiedauer der dualen Plättchenhemmung auf 6 Monate reduziert bei Patienten nach einer elektiven Untersuchung nach Implantation von Drug-Eluting Stents (DES). Eine Angina pectoris wird weiterhin mit Clopidogrel und ASS nach Stentimplantation behandelt. Bei hohem Blutungsrisiko kann die Dauer der DAPT (duale Thrombozytenaggregationshemmung) auch auf unter 6 Monate reduziert werden (>3 Monate). Unter hohem Stentthromboserisiko wird weiterhin eine längere (individualisierte) DAPT empfohlen.
  • Nach NSTEMI / STEMI und PTCA weiterhin Ticagrelor oder Prasugrel mit ASS und 12 Monate Therapiedauer.
  • Sollte eine Indikation für eine Triple Therapie vorliegen (Orale Antikoagulation + DAPT) wird bei einem HAS-BLED-Score < 2 ein Drug-Eluting Stent empfohlen. Das Regime ist hierbei nach einem akuten Koronarsyndrom ASS+Clopidogrel+OAK für 6 Monate, dann OAK+Clopidogrel oder ASS bis Monat 12.
  • Ist der HAS-BLED-Score > 3, dann 1 Monat Triple-Therapie und 11 Monate OAK+ASS oder Clopidogrel unabhängig ob ACS oder nach stabiler KHK. Ist das Risiko einer Stentthrombose gering, kann auch initial mit Clopidogrel + OAK behandelt werden.
  • ASS + Clopidogrel und 2×2,5 mg Rivaroxaban bekommt den Empfehlungsgrad IIb bei niedrigem Blutungsrisiko bei ausgewählten(?) Patienten.
  • Die Sekundärprophylaxe bei einer EF < 35% sollte ab einer Herzinsuffizienz NYHA II trotz Standardtherapie einen Aldosteronantagonisten und ggfs. Ivabradin bei einer weiter erhöhten mittleren Herzfrequenz von > 70/min umfassen.

Lungenembolie

ESC-Leitlinie Lungenembolie 2014

  • Die Einschätzung der Vortestwahrscheinlichkeit für eine Lungenembolie wird durch den vereinfachten Wells-Score erleichtert (für jeden Risikofaktor einen Punkt, Lungenembolie wahrscheinlich bei ≥ 2 Punkten).
  • Die neuen Antikoagulantien erhalten in der ESC-Leitlinie 2014 die primäre Therapieempfehlung aufgrund ihres verminderten Blutungsrisikos bei vergleichbarem Thrombembolieschutz gegenüber den Vitamin-K Antagonisten. Patienten mit einer aktiven Malignomerkrankung sollten weiterhin mit Niedermolekularem Heparin für 3-6 Monate therapiert werden.
  • Liegen Kontraindikationen für eine orale Antikoagulation vor bzw. treten unter OAK Rezidive auf, so können Vena cava Filter in Erwägung gezogen werden.

Aortenerkrankungen

ESC-Leitlinie Aortenklappenerkrankungen 2014

  • Auch bei der Aortendissektion gilt bei niedriger Vortestwahrscheinlichkeit ein negatives D-Dimer als Ausschlusskriterium entsprechend der Leitlinie.
  • Screening auf abdominelles Aortenaneurysma (AAA) mit Sonografie bei Männern > 65 Jahre, bei Frauen > 65 Jahre bei Nikotinabusus.
  • Verlaufskontrolle AAA 25-29 mm alle 4 Jahre, 30 – 39 mm alle 3 Jahre, 40 – 44 mm alle 2 Jahre, jährlich bei ≥ 45 mm. Indikation zur Intervention (primär) bzw. OP bei fehlenden weiteren Risikofaktoren bei Durchmesser > 55 mm oder Größenzunahme ≥ 10 mm/Jahr.

Vorhofflimmern

  • Die CRYSTAL-AF Studie hat bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall den Einfluss einer Eventrecorder Implantation auf das Rezidivrisiko untersucht. Bei einem mittleren CHADS-Score von nur 2-3 zeigte sich ein Absinken der Rezidivquote von 9,1 % auf 7,1 % über einen Zeitraum von einem Jahr (NNT=50) durch die Eventrecorderimplantation mit entsprechend häufigerer Detektion von Vorhofflimmern von mindestens 30 Sekunden Dauer und mit dann folgender Einleitung einer oralen Antikoagulation.
  • Mit der ENGAGE-AF-TIMI 48 sind die Daten zu Edoxaban als viertem neuen oralen Antikoagulans verfügbar, ebenso wie bei den anderen NOAK’s zeigt sich eine etwas höhere Effektivität der 60 mg Dosierung im Vergleich zu Warfarin bei leicht reduziertem Blutungsrisiko. Die neuen Antikoagulanzien zeigen in einer Metaanalyse eine erhöhte Rate an gastrointestinalen Blutungen bei verbessertem Risikoprofil für Schlaganfälle, Gesamtmortalität und andere schwere Blutungen.
  • Shah et al. haben keinen Vorteil einer Warfarin-Therapie bei Patienten mit Vorhofflimmern unter Hämodialyse finden können, die Blutungsrate war unter Warfarin dabei erwartungsgemäß signifikant erhöht.

Herzinsuffizienz

  • Die PARADIGM-HF untersuchte 2×20 mg Enalapril gegen 2×160 mg Valsartan + 40 mg Sacubitril, einem Neprilysin Inhibitor. Es konnte eine absolute Risikoreduktion von 1,8% in der Gesamtmoralität nach 27 Monaten beobachtet werden (NNT=55). In der Sacubitril-Gruppe war dabei der mittlere Blutdruck um 3,2 mmHg niedriger, der Vorteil blieb auch nach rechnerischer Adjustierung für die Sacubitril/Valsartan Gruppe erhalten.
  • Bei einer Herzinsuffizienz NYHA II – III mit einer EF ≤ 45 % sowie einem Ferritin < 100 ng oder einem Ferritin < 300 ng mit einer Transferrinsättigung < 20% zeigte in der CONFIRM-HF Studie die intravenöse Substitution mit Eisencarboxymaltose eine Verbesserung der 6 Minuten Gehstrecke sowie eine verminderte Hospitalisationsrate (ARR von 12%, NNT=8 über 12 Monate).
  • Die Langzeit-Daten der MADIT-CRT Studie zeigten ausschließlich einen Vorteil für Patienten mit LSB-Konfiguration  (QRS-Dauer ≥ 130 msec, NYHA I-II, EF ≤ 30%) für ein CRT-D im Vergleich zu einem alleinigem ICD (NNT=9 über 7 Jahre).

Neues aus der Kardiologie 2013

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Eine kurze Zusammenfassung vom kardiologischen Teil des Internisten Updates 2013 aus Wiesbaden. Aus dem Vortrag von Herrn Professor Haude:

  • Nach vorliegen dreier randomisierter Studien (CLOSURE I, RESPECT, PC) zum perkutanen PFO-Verschluss bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall sind bisher noch einige Rechentricks notwendig, um einen Vorteil des PFO-Verschluss zur alleinigen medikamentösen Therapie zu beweisen.
  • Dabigatran als Vertreter der neuen oralen Antikoagulantien hat bei Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz im Vergleich zu Vitamin K Antagonisten enttäuschende Resultate gezeigt: RE-ALIGN-Studie.
  • RESET-Studie: Die dualen Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) über 3 Monate vs. DAPT über 12 Monate ist nicht Unterlegen bezüglich der Rate von Stentthrombosen bei Endeavor zotarolimus-Eluting Stents.

AVERROES und ARISTOTLE

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Die AVERROES-Studie: Apixaban bei Patienten mit Nicht-valvulärem Vorhofflimmern und erhöhtem Schlaganfallrisiko (Alter ≥ 75, Arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz NYHA ≥ II, LVEF ≤ 35%, pAVK) versus Acetylsalizylsäure (ASS). Ziel war der Einschluss von Patienten, welche entweder keinen VKA (Vitamin K Antagonist) nehmen können bzw. wollten oder von denen der behandelnde Arzt meinte, sie könnten keinen VKA einnehmen.

Also eine Alternative zur ASS bei Patienten mit Schlaganfall oder Vorhofflimmern, bei denen man sich gegen Marcumar entschieden hat? Mit der ARISTOTLE-Studie ist ja bereits das Apixaban gegen Warfarin als Vitamin K – Antagonist verglichen worden.

Ins Auge fallen die Ausschlusskriterien:

  • Aktives Ulcus Leiden
  • Thrombozyten < 100.000/mm³, Hb < 10 g/dl
  • Schlaganfall < 10 Tage
  • Dokumentierte Blutungsneigung
  • Alkohol- oder Drogenabusus oder psychosoziale Gründe welche eine Studienteilnahme erschweren
  • Schwere Komorbidität mit einer Lebenserwartung < 1 Jahr
  • Kreatinin > 2,5 mg/dl oder eGFR < 25 ml/min
  • ALAT/ASAT > 2 fachen oberen Normbereich oder Bilirubin > 1,5 x Normbereich ohne Erklärung durch andere Erkrankung
  • Mögliche Schwangerschaft und fehlendes Einverständnis für Schwangerschaftstest oder fehlende Einwilligung in eine „akzeptable“ Verhütungsmethode

Was ist nun der Unterschied zur ARISTOTLE-Studienpopulation? Wer kann in die AVERROES-Studie aufgenommen werden und darf bzw. kann oder möchte keinen VKA einnehmen? Was ist denn eine „dokumentierte Blutungsneigung“ ? Ein sturzanfälliger Patient? Eine schwere gastrointestinale Blutung in der Vorgeschichte? Bleiben doch nur die auf VKA schwer einstellbaren Patienten bzw. der Trapper in der Wildnis der seinen INR nicht überprüfen lassen kann?

Was findet sich denn in den Ausschlusskriterien zur ARISTOTLE-Studie, die nicht in der AVERROES-Studie zu finden sind:

  • Persistierende unkontrollierte arterielle Hypertonie (syst. BP > 180 oder diast. BP > 100 mmHg, eigentlich doch eine „dokumentierte Blutungsneigung“ ?
  • Aktive Endokarditis, vielleicht doch eine valvuläre Erkrankung die einen operativen Eingriff benötigt, also eigentlich doch kein Unterschied zwischen ARISTOTLE und AVERROES.
  • Geplante größere OP

Die Gründe für das Ablehnen eines VKA in AVERROES bei Patienten mit einem vorherigen VKA: In der Mehrzahl (65%) multifaktoriell. Danach mit 42% auf Platz 2 „INR konnte nicht im therapeutischen Bereich gehalten werden“, auf Platz 3 mit jeweils 37% entweder der Patient hat einen VKA abgelehnt oder man konnte den INR nicht häufig genug bestimmen.

Was lernt man nun aus AVERROES? Apixaban ist besser als ASS zur Prophylaxe bei Schlaganfällen unter Nicht-valvulärem Vorhofflimmern bei der oben definierten Patientengruppe (Numer-needed to Treat von 48/Jahr bei 1,6% vs. 3,7% für den primären Endpunkt aus Schlaganfall (Blutung oder Ischämie) oder systemischer Embolie). Eine Alternative zur ASS bei Patienten welche keinen VKA bekommen können ist bei der Liste an Ausschlusskriterien wohl noch nicht gefunden. Die Number needed to harm bei Patienten mit schweren Blutungen unter Studienmedikation beträgt 1,4% vs. 0,9% = 200 / Jahr.

Damit ist das Fazit wohl eher ernüchternd: Man sollte bevor man einem Patienten ASS statt einem VKA empfiehlt, vorher ein neues Antikoagulans prüfen.

Prasugrel und NSTEMI

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Der optimale Zeitpunkt für den Beginn der Thrombozytenaggregationshemmung wurde beim Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI) in der ACCOAST-Studie für Prasugrel untersucht. Die Interventionsgruppe erhielt 30 mg Prasugrel direkt nach Diagnose-Stellung und erneut 30 mg Prasugrel wenn eine PCI indiziert war. In der Kontrolle initial Placebo, bei PCI 60 mg Prasugrel. Es zeigte sich ein erhöhtes Blutungsrisiko in der Interventionsgruppe.

Nun ist Prasugrel zumindest bei Uptodate nicht die erste Empfehlung für ein NSTEMI. In der TRITON-TIMI-38 Studie wurde Prasugrel erst nach Stellung der Indikation für eine PCI verabreicht, im Gegensatz zu Ticagrelor in der PLATO-Studie. In den ESCardio-Leitlinien von 2011 zum NSTE-ACS wird ein Thrombozytenaggregationshemmer so bald als möglich empfohlen (1A), Ticagrelor für alle Patienten mit NSTEMI (1B) und auch wenn bisher unter Clopidogrel. Prasugrel nur bei bekannter Koronaranatomie (1B) !

Schlaganfallrisiko ohne VHF

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Seit längerem bekannt ist der CHADS2-Score und seine Verfeinerung, der CHA2DS2-VASc-Score zur Vorhersage des Schlaganfallrezidivrisikos bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern. In den aktuellen ESCardio-Leitlinien richtet sich die Empfehlung zur oralen Antikoagulation bei Vorhofflimmern nach dem CHA2DS2-VASc-Score. Ntaios et al. haben in einer retrospektiven Kohortenstudie das Rezidivrisiko für einen erneuten ischämischen Schlaganfall nach dem Erstereignis bei Patienten ohne Vorhofflimmern untersucht. Eingeteilt wurde in drei Gruppen (niedriges-, mittleres- und hohes Risiko) entsprechend dem CHA2DS2-VASc-, bzw. CHADS2-Score (0, 1, bzw. ≥ 2 Punkte) vor dem Schlaganfall. Endpunkt war 5-Jahres Überleben, Schlaganfallrezidiv und kardiovaskuläre Ereignisse. Gefunden wurde eine hohe Übereinstimmung zwischen Gruppeneinteilung und den Ereignisraten. Damit ist die Risikostratifizierung auch bei Schlaganfallpatienten ohne Vorhofflimmern möglich. Was für therapeutische Änderungen werden sich daraus ergeben?

Thrombozytenaggregationshemmer bei akutem Koronarsyndrom

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Auch wenn die entsprechenden Studien schon länger zurückliegen, noch einmal zum Erinnern: Unterschieden wird bei der Therapie des akuten Koronarsyndromes zwischen ST-Hebungsinfarkt und Nicht-ST-Hebungs-Infarkt (NSTEMI).

STEMI

Aufgrund den Ergebnissen der TRITON-TIMI-38 Studie von 2007 wird bei STEMI bei Patienten ≤ 75 Jahren und Gewicht ≥ 60 Kg die keinen Apoplex bzw. keine TIA in der Anamnese haben statt Clopidogrel das neue Prasugrel (Efient) bei geplanter PCI empfohlen. Statt 500 mg Azetylsalizylsäure nur 250 mg ASS i.v. Loading Dose Prasugrel ist 60 mg, dann weiter mit 10 mg 1x tgl. p.o. für ein Jahr nach Stentimplantation, ASS weiter lebenslang.

NSTEMI

Bei NSTEMI und geplanter PCI nach der PLATO Studie von 2009 statt Clopidogrel Ticagrelor. Ebenfalls nur 250 mg ASS i.v. Loading Dose 2×90 mg p.o., Erhaltungsdosis 2tgl. x90 mg p.o.für ein Jahr nach Stentimplantation, ASS lebenslang.

Triple-Therapie

Bei notwendiger oraler Antikoagulation z.b. bei begleitendem Vorhofflimmern empfehlen die ESC-Leitlinien weiterhin Clopidogrel, ASS und eine orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonist mit Ziel-INR 2-2,5. Die Dauer der dreifach Therapie richtet sich nach dem HAS-BLED Score (ESC-Leitlinien 2012, Seite 17):

  • Zwischen 0 und 2 für 6 Monate, dann 6 Monate Thrombozytenaggregationshemmer + OAK
  • Bei HAS-BLED > 2 dreifach Therapie für 4 Wochen, dann 12 Monate Thrombozytenaggregationshemmer und OAK

Belgeitend wird jeweils ein PPI empfohlen. Nach einem Jahr und stabiler KHK bringt eine zusätzliche Thrombozytenaggregationshemmung bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern zur OAK kein Nutzen, nur ein erhöhtes Blutungsrisiko.

Eplerenone und Spironolakton

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In den neuen ESC-Guidelines zur Herzinsuffizienz wird die Bedeutung der Aldosteron-Antagonisten noch einmal deutlich verstärkt. Eplerenone wird als kardioselektiver Aldosteron-Antagonist mit einer niedrigeren Hyperkaliämie-Rate beschrieben. Eine Metaanalyse von Chatterjee et al. kann die Vorteile des (erheblich teureren) Eplerenone nicht bestätigen, einzig die Inzidenz von Gynäkomastien wird als niedriger eingestuft (statistisch nicht signifikant). Die Hyperkaliämie-Rate ist dabei tendenziell für das theoretisch bessere Eplerenone eher höher. Ein prospektiver Vergleich von Eplerenone gegen Spironolakton ist jedoch bisher noch nicht unternommen worden.