Archiv des Autors: Simon-Friedrich Böttger

Notizen vom Freiburger Impftag

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RSV

Mit dem epidemiologischen Bulletin 32/24 wurde von der STIKO eine Standardimpfempfehlung ab 75 Jahre bzw. eine Indikationsimpfung ab 60 Jahre bei Menschen mit schweren Vorerkrankungen bzw. für alle Bewohner in medizinischen Einrichtungen ab 60 Jahren ausgesprochen. Schwere Vorerkrankungen sind schwere Formen von Immundefizienz, ein schlecht eingestellter Diabetes mellitus mit Komplikationen, schwere Formen von Atemwegs-, Hämatoonkologischen-, Neuromuskulären-, Nieren- oder Herzkreislauferkrankungen. Ausdrücklich sei das Ermessen des behandelnden Arztes gefragt ab wann eine schwere Form der jeweiligen Erkrankung vorliege.

Die Impfstoffe Arexvy und Abrysvo sind beide ab 60 Jahren zugelassen und verfügen über eine gleichwertige Wirksamkeit und Sicherheit. Es besteht ein etwa 60 – 80%iger Schutz vor Erkrankung an unteren Atemwegssymptomen in der ersten Saison nach der Impfung, danach nimmt die Wirksamkeit ab. Die in den Studien divergierenden Zahlen zur Impfeffektivität erklären sich durch unterschiedliche Definitionen eines „schweren“ RSV-Falls, nominell ist Arexvy im Vorteil. Der Schutz vor schweren Symptomen ist etwas höher. Eine Auffrischimpfung hat jedoch bisher noch keinen Vorteil gezeigt, sodass zunächst nur eine einmalige Impfung (möglichst im Herbst) empfohlen ist. Abrysvo verfügt im Gegensatz zu Arexvy über eine Zulassung für Impfung in der Schwangerschaft, für Schwangere liegt jedoch noch keine Impfempfehlung der STIKO für RSV vor.

Mit fortschreitendem Alter zeigt sich eine zunehmende schwere der RSV Infektionen. Das RKI hat die jährliche Hospitalisationsinzidenz im Bulletin mit ca. 25 / 100.000 ab einem Alter von 80+ berechnet. Das Sterberisiko bei Hospitalisation liegt demnach in dieser Altersgruppe bei etwa 11 %. Die Häufigkeit der RSV Infektion ist aufgrund der unzureichenden Datenlage wahrscheinlich deutlich (Faktor 8-14) unterschätzt. Für Influenza gibt das RKI eine Hospitalisationsinzidenz in der Saison 2023/24 in der Altersgruppe 60+ von 41 / 100.000 im Epidemiologischen Bulletin 44/24 an.

In der Altersgruppe ≥ 75 können etwa 2206 Hospitalisationen und 162 Todesfälle durch 1 mio Impfungen verhindert werden. Dabei können in der Altersgruppe ≥ 65 etwa 10 (Arexvy) bzw. 25 (Abrysvo) Fälle auf 1 mio. Impfungen von einem Guillain-Barré Syndrom auftreten, ein Kausalzusammenhang mit der Impfung ist aktuell nicht auszuschließen.

Unter Berücksichtigung der Unterschätzung von RSV Infektionen ist die Number-needed-to-vaccinate nach dem RKI für eine vermiedene RSV-Infektion bei etwa 4.7, für eine Hospitalisation bei 260 – 450.

Plättchenhemmung nach ACS

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Kommt das Ende der Triple-Therapie?

Die Augustus Studie hat sich im März der Frage der optimalen Plättchenhemmung bei Patienten mit Vorhofflimmern gewidmet. Untersucht wurden Patienten nach einem akuten Koronarsyndrom oder nach Koronarintervention mit Indikation für eine Plättchenhemmung.

Es wurde randomisiert entweder ASS oder Placebo Untersucht unter P2Y12-Hemmer und Vitamin K-Antagonist oder Apixaban (2×2 Studiendesign: Openlabel VKA vs. Apixaban, doppelt verblindet ASS 81(!) mg gegen Placebo). Die Studie wurde unterstützt durch Pfizer und Bristol-Myers, den Herstellern von Apixaban. Primärer Endpunkt waren mindestens klinisch relevante Blutungen, sekundäre Endpunkte Tod oder Hospitalisation und ischämische Ereignisse.

Untersucht wurden insgesamt 4614 Patienten. Die meisten Patienten bekamen Clopidogrel (92,6%). Die mediane Zeit im therapeutischen Bereich von 2-3 war 59% unter Vitamin-K Antagonist, dabei betrug die mediane Zeit oberhalb des Ziel INR 3%.

Es fand sich ein vermindertes Blutungsrisiko (NNT=24) sowie ein vermindertes Risiko für Hospitalisation oder Tod unter Apixaban im Vergleich zu Vitamin K-Antagonisten (NNT=26). Die Mortalität war nicht signifikant unterschiedlich. Erwartungsgemäß war unter ASS das Blutungsrisiko größer als unter entsprechendem Placebo (NNH=14), die Inzidenz ischämischer Ereignisse war hierbei jedoch nicht signifikant erhöht, wenngleich der Trend unter Placebo eine erhöhte Inzidenz zeigte. Ebenfalls nicht signifikant unterschiedlich war die Inzidenz ischämischer Ereignisse zwischen Apixaban vs. Vitamin K-Antagonist. Die Hospitalisation oder Mortalität war vergleichbar unter Placebo wie zu der ASS-Gruppe. Der Untersuchungszeitraum betrug hierbei 6 Monate, danach erfolgte die weitere Therapie nach dem jeweiligen Therapiestandard.

Alzheimer Infektionshypothese

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Porphyromonas gingivalis – Helicobacter der Geriatrie?

Nachdem in den letzten Jahren mehrere Versuche gescheitert sind, Amyloid Plaques aus dem Gehirn zu entfernen (z. B. Verubecestat), stellt sich die Frage, ob nicht Ursache und Wirkung in der Alzheimer Forschung neu überdacht werden müssen. Ein neuer Ansatz ist die Infektionshypothese des M. Alzheimer.

Eine interessante Zusammenfassung zwischen Zahnfleischerkrankungen und Alzheimer gibt Harding et al.: Eine Periodontitis geht einher mit Alzheimer Erkrankungen (Ohlsen und Singhrao). Auch die Assoziation zwischen Zahnfleischerkrankungen und späterer Gedächtnisfunktion ist belegt (Stein et al.). Interessanterweise scheint es nicht nur ein Zusammenhang zwischen diesen beiden Erkrankungen zu geben, in einer kleinen Studie an 29 Patienten ist eine Verbesserung der Zahnhygiene einhergegangen mit einer Reduktion des funktionellen kognitiven Impairment, wenn auch nicht über eine längeren Zeitraum (Rolim et al.).

Ein Hauptverursacher der Periodontitis ist Porphyromonas gingivalis (u.a. Review von Mysak et al.). Doch nicht nur im Zahnfleisch lässt sich dieser Keim nachweisen, auch im Gehirn gelang ein Nachweis (Dominy et al.). Zwischen einer Nicht-Alzheimer Kontrollgruppe und Gehirnschnitten von Alzheimerpatienten zeigte sich ein signifikant erhöhte Konzentration von Stoffwechselenzymen von Porphyromonas gingivalis, auch zeigte sich eine deutliche Korrelation mit der tau-Protein Last. In vitro konnte dabei ein Anstieg der Konzentration von unlöslichem tau-Protein nach Infektion einer Zelllinie mit P. gingivalis beobachtet werden.

Bisher sind extrazelluläre Ablagerung, die Amyloid-ß-Peptide und das intrazelluläre tau-Protein als mögliche Ursachen der Alzheimer Erkrankung angesehen worden. Doch vielleicht sind diese Ablagerung nicht die Ursache, sondern die Folge: Für Amyloid-ß-Peptide gibt es bereits Anzeichen einer antimikrobiellen Aktivität (Soscia et al.).

Auch auf Gen-Ebene gibt es plausible Zusammenhänge zwischen bakteriell getriggerter Inflammation und Neurodegeneration. So ist bei Vorliegen eines Apo-E4 Phänotyps eine erhöhte Expression proinflammatorischer Zytokine bekannt (Candore et al.), welche möglicherweise ursächlich durch eine Störung der Bluthirnschranke bedingt sind. Die chronische Neuroinflammation bedingt dann eine Neurodegeneration (Harding et al.).

Dominy et al. wiesen einen Zusammenhang zwischen der Konzentration von Kgp (einem Stoffwechselenzym von P. gingivalis) und Neurodegeneration in vitro nach. Diese Neurodegeneration lies sich mit einem Cystein Protease Inhibitor aufhalten, welcher das entsprechende Kgp-Enzym blockiert. Eine Eradikation mit einem Breitspektrum Antibiotikum (Moxifloxacin und Doxycyclin) hatte keinen entsprechend protektiven Effekt. Ein Kgp-Inhibitor, welcher die Bluthirnschranke überwinden konnte, zeigte im Mausmodell ebenfalls einen Neuroprotektiven Effekt nach Injektion von Kgp und einem weiteren Stoffwechselenzym RgpB.

Eine Infektion von Mäusen mit P. gingivalis zeigte eine erhöhte Konzentration von Aß1-42, allerdings nur bei Stämmen welche nicht mit einem Kgp- oder RgpB-Knock out Stamm infiziert worden waren. Außerdem zeigte sich eine Antibakterielle Aktivität von Aß1-42 gegen P. gingivalis.

Weiterhin konnte die Infektionslast mithilfe eines Kgp oder RgpB Inhibitors in Mäusen reduziert werden.

In weiteren Studien ist ebenfalls ein Zusammenhang zwischen einem Infektionserreger und Alzheimer nachgewiesen worden (u.a. Chlamydia pneumophilia, Herpes simplex Typ I, Helicobacter pylori, siehe Review von Olsen und Singhrao).

Für eine Immunglobulingabe gegen HSV-1 konnte eine Reduktion der Aß- und phosphorylierter tau-Protein Konzentration in vitro gezeigt werden (Wozniak und Itzhaki).

Zolendronat bei Osteopenie für postmenopausale Frauen > 65 Jahre

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Reid et al. haben die Frage der Effektivität einer Therapie mit Zolendronat für postmenopausale Frauen mit einer Knochendichte am Femurhals / Gesamtfemur zwischen -1.0 und -2.5, mithin den WHO-Kriterien einer Osteopenie, untersucht. Eingeschlossen in die randomisierte kontrollierte doppelt-verblindete Studie wurden jeweils 1000 Frauen, die Analyse nach 6 Jahren haben 936 in der Verumgruppe und 925 in der Placebogruppe abgeschlossen.

Beide Gruppen erhielten vor Studienbeginn 100.000 IU Vitamin D, falls bisher noch keine Vitamin D-Substitution erfolgt war, und anschließend monatlich dann 1,25 mg (50.000 IU). Mittlerweile werden hochdosierte Vitamin D-Gaben nicht mehr empfohlen, siehe z. B. Reid. In der Zolendronatgruppe wurden dann 5 mg Zolendronat i.v. alle 18 Monate verabreicht, die Placebogruppe erhielt eine identisch beschriftete Kochsalzinfusion.

Ausschlusskriterien war eine schwerwiegende Systemerkrankung, eine Niereninsuffizienz > G3b, eine Krebserkrankung in den letzten 2 Jahren, eine Knochenstoffwechselerkrankung oder Medikamente welche in den Knochenstoffwechsel eingreifen (neben Bisphosphonaten z. B. Prednisolon > 2,5 mg tgl.). Ein T-Score von < -2.5 an der Wirbelsäule war kein Ausschlusskriterium, damit erfüllte ein Teil der Patientinnen auch die Kriterien einer Osteoporose.

Dennoch war auch ohne die Berücksichtigung dieser Gruppe nach 6 Jahren eine deutlich verringerte Frakturhäufigkeit zu beobachten, das Risiko in der Zolendronatgruppe verringerte sich auf 63 % nach 6 Jahren im Vergleich zur Placebogruppe. Über alle gerechnet für das Auftreten einer symptomatischen Fraktur in 6 Jahren betrug die NNT 19. Die Mortalität war tendenziell, wenn auch nicht signifikant, in der Bisphosphonatgruppe niedriger (HR 0,65 (0,4 – 1,05) bei 41 Todesfällen in der Placebogruppe vs. 27 in der Zolendronatgruppe). Vorhofflimmern war nicht häufiger, ebenso fand sich eine günstige nicht-signifikante Tendenz für das Auftreten von Krebserkrankungen und Myokardinfarkten. Jeweils etwa 400 Patientinnen klagte über Nebenwirkungen, 56 Patientinnen lehnten eine erneute Zolendronatinfusion aufgrund von Grippe-ähnlichen Symptomen ab, in der Placebogruppe waren es 5.

Mikrobiom und Ernährung in der Geriatrie

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In den letzten Jahren ist neben dem Genom und dem Proteom auch das Mikrobiom in den Fokus der Forschung gerückt, auch in der Geriatrie. Es lassen sich Veränderungen bei Patienten mit Sarkopenie und Frailty nachweisen, so zeigt sich eine Verschiebung der Zusammensetzung der Darmflora mit weniger Keimen mit bekannten antiinflammatorischen Eigenschaften (Review von Bischoff et al.).

Eine diverse Ernährung ist mit einem diversen Mikrobiom assoziiert. Anhänger einer gesunden Ernährung (viel Gemüse, Obst, Geflügel, Vollkorngetreide, Olivenöl, Nüsse) sind dabei u.a. häufiger selbstständig, leben länger, haben weniger oft Krebs- und Herz-Kreislauferkrankungen sowie eine Sarkopenie  (Review Bloom et al.)

Influenza

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Eine neue Therapieoption gegen Influenza wurde in einer Phase 2 und 3 Studie in Japan bzw. Japan und den USA untersucht (Hayden et al.). Die Patienten waren zwischen 12 und 64 Jahre alt, hatten meist eine Influenza A und wurden ambulant behandelt. Ausschlusskriterien waren neben einer Hospitalisation eine Schwangerschaft,  eine weitere Erkrankung, ein Körpergewicht < 40 kg und ein Symptombeginn vor > 48 h. Studienziel war der Nachweis einer Überlegenheit gegenüber Placebo, dies konnte  erreicht werden: So wurde unter Baloxavir  die Dauer der Symptome von drei Tagen um ca. 1 Tag auf im Mittel 53 Stunden im Vergleich zu Placebo verringert. Die Zeitverkürzung bis zum Verschwinden der Symptome war dabei unter den Patienten welche das Medikament bereits nach 24 h bekamen um ca. 33 h geringer. Im Vergleich zu Oseltamivir konnte eine Reduktion der Viruslast nach einem Tag nachgewiesen werden, die Symptomdauer blieb jedoch gleich. Japaner waren unter Placebo ganze 40 h schneller gesund gegenüber den Patienten aus den USA. Die Autoren betonen den Nutzen als Alternative zu Oseltamivir bei hierunter bereits aufgetretenen Resistenzen.

Schlaganfall – Endovaskuläre Therapie 6-16 h

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In der Defuse 3-Studie wurde eine reduzierte Mortalität und verbesserte Rate des funktionellen Outcomes für Patienten mit einem Schlaganfall im proximalen Stromgebiet der A. cerebri media oder A. carotis interna im Zeitfenster 6 bis 16 Stunden nach Symptombeginn nachgewiesen. Vorraussetzung war ein initiales Infarktvolumen von max. 70 ml und ein Verhältnis von Ischämievolumen zu Gesamtinfarktvolumen von mindestens 1,8. Durchgeführt wurde eine endovaskuläre Therapie, verglichen wurde mit konservativ medikamentöser Therapie. Die 90-Tagesmortalität war 14% in der Interventionsgruppe verglichen mit 26% in der Kontrollgruppe, entsprechend einer NNT=8. Die DAWN-Studie konnte im Zeitraum 6 – 24 h nach Symptombeginn lediglich ein verbessertes funktionelles Outcome nachweisen, ohne einen signifikanten Mortalitätsunterschied. Die Autoren führen dies auf die Selektion von Patienten mit milderen Symptomen und größeren Infarktvolumen zurück.

Ablation bei Vorhofflimmern

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Den Ergebnissen der CASTLE-AF Studie nach zu urteilen, ist die Pulmonalvenenablation bei Vorhofflimmern einer medikamentösen Therapie bei Patienten mit einer eingeschränkten LV-Funktion (<35% bei Studienbeginn) und symptomatischem Vorhofflimmern überlegen. Verglichen wurden Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA II-IV, einem Biotronic ICD oder CRT-D mit Homemonitoring-Funktion und Unzufriedenheit mit antiarrhythmischer Therapie. Ausgeschlossen wurden Patienten mit einer Schilddrüsenfunktionsstörung, dialysepflichtigen Niereninsuffizienz, Listung für eine Herztransplantation bzw. vorhandenem LV-AD, einer geplanten Koronarrevaskularisation oder akutem Koronarsyndrom bzw. sonstigem kardiovaskulären Ereignis < 2 Monate vor Studienbeginn, vorheriger Ablation, einer Lebenserwartung < 12 Monate, unkontrollierter arterieller Hypertonie oder anderen Kontraindikationen für eine orale Antikoagulation. Auf diese Weise sind dann letztendlich nur 13% der Patienten in die Studie aufgenommen worden, dabei wurden die Meisten aufgrund eines ICD eines anderen Herstellers ausgeschlossen (32%). Es zeigte sich nach ca. 3 Jahren beginnend eine signifikant reduzierte Mortalität in der Ablationsgruppe (NNT nach Studienende (37,8 Monate) von erstaunlichen 8,6). Dabei ist eine relativ homogene Patientengruppe untersucht worden, meist Männer (>85%) mit einem Alter um 64 Jahre. Je jünger, je besser die LV-Funktion bzw. die NYHA-Klasse war, umso deutlicher scheint der Unterschied zu sein.

Kardiologie Updates 2016

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Eine Zusammenfassung einiger Neuigkeiten vom Internisten Update 2016 Kardiologie:

Nach bisher fehlendem Nachweis einer günstigen Beeinflussung kardiovaskulärer Endpunkte für Ezetimib konnte die IMPROVE-IT Studie nach Einschluss von 18.144 Patienten einen statistisch (klinisch?) signifikanten Unterschied in der kardiovaskulären Morbidität nachweisen, mit einer NNT=50 bei einer Behandlungsdauer von 7 Jahren. Dabei war das Einschlusskriterium ein LDL-Spiegel zwischen 50 und 100 mg/dl unter Therapie mit einem Statin, bzw. zwischen 50 und 125 mg/dl ohne Therapie sowie ein Alter von mindestens 50 Jahren. Vorangegangen war ein akutes Koronarsyndrom. Der primäre Endpunkt setzt sich zusammen aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris mit erneuter Hospitalisation, koronarer Revaskularisation oder einem nicht-tödlichen Schlaganfall.

Für Alirocumab konnte eine günstige Beeinflussung kardiovaskulärer Endpunkte in explorativen Analysen gezeigt werden. Alirocumab zeigte so eine geringe Verminderung kardiovaskulärer Ereignisse (bei Therapie mit 150 mg s.c. alle 2 Wochen) über 78 Wochen um 1,7% vs. 3,3% (NNT=62 bei einer Therapiedauer über 6,5 Jahre!). Einschlusskriterien war eine heterozygote familiäre Hypercholesterinämie, oder eine KHK bzw. ein Risikoäquivalent bei einem LDL ≥ 70 mg/dl. Der mittlere LDL-Spiegel betrug vor Studienbeginn ca. 122 mg/dl.

Evolocumab zeigte in der Osler Studie ebenfalls bei Patienten mit einem mittleren LDL von 120 mg/dl eine Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte von 2.1% vs. 0.9% über ein Jahr (NNT=83 über 1 Jahr).

Für alle neuen oralen Antikoagulanzien gibt es nun auch Antagonisierungsmöglichkeiten: Andexanet-alfa für die Faktor-Xa Inhibitoren und Idarucizumab für Dabigatran.

Für Patienten mit einer EF < 40% konnte eine deutliche Überlegenheit einer erweiterten Pulmonalvenenisolation gegenüber einer Therapie mit Amiodaron in der AATAC-AF-Studie gezeigt werden, die Mortalität verringerte sich von 18% auf 8% über 2 Jahre Beobachtungszeit.