Archiv für den Monat: März 2019

Plättchenhemmung nach ACS

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Kommt das Ende der Triple-Therapie?

Die Augustus Studie hat sich im März der Frage der optimalen Plättchenhemmung bei Patienten mit Vorhofflimmern gewidmet. Untersucht wurden Patienten nach einem akuten Koronarsyndrom oder nach Koronarintervention mit Indikation für eine Plättchenhemmung.

Es wurde randomisiert entweder ASS oder Placebo Untersucht unter P2Y12-Hemmer und Vitamin K-Antagonist oder Apixaban (2×2 Studiendesign: Openlabel VKA vs. Apixaban, doppelt verblindet ASS 81(!) mg gegen Placebo). Die Studie wurde unterstützt durch Pfizer und Bristol-Myers, den Herstellern von Apixaban. Primärer Endpunkt waren mindestens klinisch relevante Blutungen, sekundäre Endpunkte Tod oder Hospitalisation und ischämische Ereignisse.

Untersucht wurden insgesamt 4614 Patienten. Die meisten Patienten bekamen Clopidogrel (92,6%). Die mediane Zeit im therapeutischen Bereich von 2-3 war 59% unter Vitamin-K Antagonist, dabei betrug die mediane Zeit oberhalb des Ziel INR 3%.

Es fand sich ein vermindertes Blutungsrisiko (NNT=24) sowie ein vermindertes Risiko für Hospitalisation oder Tod unter Apixaban im Vergleich zu Vitamin K-Antagonisten (NNT=26). Die Mortalität war nicht signifikant unterschiedlich. Erwartungsgemäß war unter ASS das Blutungsrisiko größer als unter entsprechendem Placebo (NNH=14), die Inzidenz ischämischer Ereignisse war hierbei jedoch nicht signifikant erhöht, wenngleich der Trend unter Placebo eine erhöhte Inzidenz zeigte. Ebenfalls nicht signifikant unterschiedlich war die Inzidenz ischämischer Ereignisse zwischen Apixaban vs. Vitamin K-Antagonist. Die Hospitalisation oder Mortalität war vergleichbar unter Placebo wie zu der ASS-Gruppe. Der Untersuchungszeitraum betrug hierbei 6 Monate, danach erfolgte die weitere Therapie nach dem jeweiligen Therapiestandard.

Alzheimer Infektionshypothese

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Porphyromonas gingivalis – Helicobacter der Geriatrie?

Nachdem in den letzten Jahren mehrere Versuche gescheitert sind, Amyloid Plaques aus dem Gehirn zu entfernen (z. B. Verubecestat), stellt sich die Frage, ob nicht Ursache und Wirkung in der Alzheimer Forschung neu überdacht werden müssen. Ein neuer Ansatz ist die Infektionshypothese des M. Alzheimer.

Eine interessante Zusammenfassung zwischen Zahnfleischerkrankungen und Alzheimer gibt Harding et al.: Eine Periodontitis geht einher mit Alzheimer Erkrankungen (Ohlsen und Singhrao). Auch die Assoziation zwischen Zahnfleischerkrankungen und späterer Gedächtnisfunktion ist belegt (Stein et al.). Interessanterweise scheint es nicht nur ein Zusammenhang zwischen diesen beiden Erkrankungen zu geben, in einer kleinen Studie an 29 Patienten ist eine Verbesserung der Zahnhygiene einhergegangen mit einer Reduktion des funktionellen kognitiven Impairment, wenn auch nicht über eine längeren Zeitraum (Rolim et al.).

Ein Hauptverursacher der Periodontitis ist Porphyromonas gingivalis (u.a. Review von Mysak et al.). Doch nicht nur im Zahnfleisch lässt sich dieser Keim nachweisen, auch im Gehirn gelang ein Nachweis (Dominy et al.). Zwischen einer Nicht-Alzheimer Kontrollgruppe und Gehirnschnitten von Alzheimerpatienten zeigte sich ein signifikant erhöhte Konzentration von Stoffwechselenzymen von Porphyromonas gingivalis, auch zeigte sich eine deutliche Korrelation mit der tau-Protein Last. In vitro konnte dabei ein Anstieg der Konzentration von unlöslichem tau-Protein nach Infektion einer Zelllinie mit P. gingivalis beobachtet werden.

Bisher sind extrazelluläre Ablagerung, die Amyloid-ß-Peptide und das intrazelluläre tau-Protein als mögliche Ursachen der Alzheimer Erkrankung angesehen worden. Doch vielleicht sind diese Ablagerung nicht die Ursache, sondern die Folge: Für Amyloid-ß-Peptide gibt es bereits Anzeichen einer antimikrobiellen Aktivität (Soscia et al.).

Auch auf Gen-Ebene gibt es plausible Zusammenhänge zwischen bakteriell getriggerter Inflammation und Neurodegeneration. So ist bei Vorliegen eines Apo-E4 Phänotyps eine erhöhte Expression proinflammatorischer Zytokine bekannt (Candore et al.), welche möglicherweise ursächlich durch eine Störung der Bluthirnschranke bedingt sind. Die chronische Neuroinflammation bedingt dann eine Neurodegeneration (Harding et al.).

Dominy et al. wiesen einen Zusammenhang zwischen der Konzentration von Kgp (einem Stoffwechselenzym von P. gingivalis) und Neurodegeneration in vitro nach. Diese Neurodegeneration lies sich mit einem Cystein Protease Inhibitor aufhalten, welcher das entsprechende Kgp-Enzym blockiert. Eine Eradikation mit einem Breitspektrum Antibiotikum (Moxifloxacin und Doxycyclin) hatte keinen entsprechend protektiven Effekt. Ein Kgp-Inhibitor, welcher die Bluthirnschranke überwinden konnte, zeigte im Mausmodell ebenfalls einen Neuroprotektiven Effekt nach Injektion von Kgp und einem weiteren Stoffwechselenzym RgpB.

Eine Infektion von Mäusen mit P. gingivalis zeigte eine erhöhte Konzentration von Aß1-42, allerdings nur bei Stämmen welche nicht mit einem Kgp- oder RgpB-Knock out Stamm infiziert worden waren. Außerdem zeigte sich eine Antibakterielle Aktivität von Aß1-42 gegen P. gingivalis.

Weiterhin konnte die Infektionslast mithilfe eines Kgp oder RgpB Inhibitors in Mäusen reduziert werden.

In weiteren Studien ist ebenfalls ein Zusammenhang zwischen einem Infektionserreger und Alzheimer nachgewiesen worden (u.a. Chlamydia pneumophilia, Herpes simplex Typ I, Helicobacter pylori, siehe Review von Olsen und Singhrao).

Für eine Immunglobulingabe gegen HSV-1 konnte eine Reduktion der Aß- und phosphorylierter tau-Protein Konzentration in vitro gezeigt werden (Wozniak und Itzhaki).